復旦大學科學家發(fā)現(xiàn)合成酶調(diào)控新機理

復旦大學生命科學學院余巍課題組研究發(fā)現(xiàn)乙酰化修飾對氨酰tRNA合成酶的調(diào)控及抑制超氧應激的分子機理。相關研究成果近日發(fā)表于美國《國家科學院院報》。
氨酰tRNA合成酶是一個進化上非常保守的酶家族，其經(jīng)典的功能是作為蛋白質(zhì)翻譯的一部分，催化氨基酸與其對應的tRNA之間的氨?；磻?。許多氨酰tRNA合成酶的某些位點突變可導致神經(jīng)退行性疾病。研究表明，這些氨酰tRNA合成酶具有特定的"非經(jīng)典"功能，如酪氨酸氨酰tRNA合成酶（TyrRS）被報道可以作為白藜蘆醇的靶點，在應激條件下轉(zhuǎn)移至細胞核，影響DNA損傷修復。但在超氧應激下如何調(diào)控TyrRS 入核并不清楚。
余巍課題組發(fā)現(xiàn)了乙?；揎椩谡{(diào)控TyrRS入核中的意義，證明了在超氧應激下，位于TyrRS核定位序列的K244位點被乙酰轉(zhuǎn)移酶PCAF修飾，進而改變TyrRS構(gòu)象并促進其轉(zhuǎn)移至細胞核。入核之后的TyrRS激活轉(zhuǎn)錄因子E2F1從而上調(diào)BRCA1、RAD51等與DNA損傷修復相關的基因轉(zhuǎn)錄，并且促進了DNA損傷之后的同源重組修復，這一結(jié)果也在斑馬魚模型上得到驗證。
同時，SIRT1作為定位在細胞核的去乙?；?，對TyrRS K244位點進行去乙酰化，促進其轉(zhuǎn)移至核外。這是揭示乙?；揎椩诎滨RNA合成酶功能調(diào)控中的意義。
這項研究不僅加深了對氨酰tRNA合成酶這一古老酶系的認識，而且豐富了SIRT1調(diào)控DNA損傷通路的了解，并有可能發(fā)展針對TyrRS K244位點的藥物抑制DNA損傷引起的疾病。